'El estudio 2012 demostró que la terapia génica es eficaz si se utiliza como tratamiento preventivo o si se interviene inmediatamente después de la aparición de la muerte de las células ', dijo William A. Beltrán, co-autor principal y profesor asociado de oftalmología en la Escuela de Medicina Veterinaria de Penn . 'Eso fue obviamente muy alentador. Pero ahora que hemos ido más allá, lo que demuestra que el tratamiento es de larga duración y eficaz incluso cuando comenzó la enfermedad en etapa tardía.
'Esto pasa a ser una enfermedad muy grave con inicio muy temprano en las dos primeras décadas de la vida en los seres humanos', dijo Artur V. Cideciyan, co-autor principal y profesor de investigación de la oftalmología en el Instituto Ocular Scheie a Perelman Escuela de Medicina de Penn . 'Debido a que la progresión de la enfermedad en los perros coincide con la progresión en los seres humanos, esto nos da mucha confianza sobre la traducción de estos resultados para tratar con el tiempo los seres humanos.'
Su trabajo aparece en Actas de la Academia Nacional de Ciencias.
La Retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X, o XLRP, surge principalmente de las mutaciones en el gen RPGR, lo que lleva a la pérdida progresiva de la visión de comenzar a una edad temprana. Debido a que es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, afecta mayoritariamente a niños y hombres. Es una de las formas más comunes de la enfermedad de la retina hereditaria.
Aunque rigurosamente estudiado, se sabe poco acerca de la función de RPGR. Se cree que desempeñan un papel en la función del cilio de conexión, una estructura que está presente en las células tanto de conos y bastones, las células fotorreceptoras que participan en dim-luz y de luz brillante visión, respectivamente.
En XLRP, estas células fotorreceptoras degeneran y mueren progresivamente.
Para contrarrestar este efecto, a principios de trabajo de la terapia génica del grupo Penn utiliza un vector viral para entregar una copia normal de RPGR específicamente para bastones y conos utilizando una inyección subretiniana.
En la nueva publicación, el equipo informa de que la terapia, que se produjo cuando los perros tenían 5 semanas de edad, se detuvo con éxito la pérdida de células fotorreceptoras y mantiene la visión en los perros durante más de tres años de estudio.
Este estudio también fue más allá, utilizando el mismo vector viral y mismo enfoque, pero esta vez a partir de la intervención de la terapia génica en dos puntos de tiempo posteriores. A las 12 semanas de edad, en que la enfermedad estaba en estado intermedio; cuando aproximadamente el 40 por ciento de células fotorreceptoras del ojo ya han muerto. Y a las 26 semanas de edad, última etapa de la enfermedad, cuando alrededor de 50 a 60 por ciento de los conos y bastones se perdieron.
El equipo tenía preocupaciones sobre el tratamiento en estas etapas posteriores, tanto que la retina puede que no vuelva a colocar correctamente después de la inyección subretiniana terapéutica y que no podría ser la toxicidad del vector viral debido a la mayor extensión de la degeneración de las células fotorreceptoras.
'Hemos pasado mucho tiempo de trabajo para asegurarse de que el gen terapéutico está estrechamente regulada en términos de cuándo y dónde se expresa', dijo Aguirre. Y, por suerte, hemos visto que esta terapia parece ser bien tolerado en la retina.
En cambio, lo que ellos vieron, usando pruebas no invasivas usadas en la medicina humana, con electroretinografía y coherencia óptica tomográfica, era un alto notable y durable en la degeneración de células de fotoreceptor en la región tratada de la retina.
Los perros tratados en estas etapas posteriores de la enfermedad, tenía algunas anormalidades estructurales en los conos y bastones invertidos. Y estas conclusiones tradujeron a la interpretación mejorada en pruebas de comportamiento visuales, y que probó si los perros podrían descubrir una luz débil y un curso de obstáculo que tasó sus habilidades de navegación visual.
La última vez en que los perros fueron examinados despúes de dos años y medio posterior al tratamiento, los estudios muestran que se puede tratar una región relativamente pequeña, el 20 por ciento o menos de la superficie de la retina, en la que ya tenía el 50 por ciento de las células fotorreceptoras que murieron antes del tratamiento- y todavía ver no sólo una mejora electrofisiológico y rescate sino un rescate real de comportamiento visual.
'Con base en mi experiencia en el desarrollo de terapias génicas en modelos animales para muchas otras enfermedades de la retina heredados, creo que este informe describe tal vez el caso más fuerte aún para una eventual terapia exitosa en los seres humanos para XLRP.' dijo Beltrán.
Al igual que en su anterior trabajo, los investigadores mostraron que la función de los dos bastones y conos fue rescatado y que estas células fotorreceptoras se ha conectado correctamente a las neuronas que transmiten señales visuales al cerebro.
'Debido a que esta es una enfermedad que afecta tanto a los fotorreceptores conos y bastones, o células de visión de día y noche, mostraron que ambos fueron rescatados; fue algomaravilloso', dijo Cideciyan.
'Me preocupa mucho acerca de mis pacientes que han perdido células fotorreceptoras y posiblemente tener conectividad anormal y estructural en su retina, si la terapia génica aplica para ellos en etapas posteriores de la enfermedad', dijo Jacobson. 'Lo que mostramos aquí es que la terapia resultó en neuronas que eran robusto y conectado, que es excepcionalmente importante para un eventual tratamiento humano.
Para mover el trabajo en el ámbito de tratamiento de seres humanos, los investigadores están examinando los pacientes para determinar dónde en la retina puede ser el lugar adecuado para la inyección y qué pacientes podrían calificar para un ensayo clínico eventual. También están estudiando la otra genética asociada con RPGR en el cilio de conexión para ver si podría haber objetivos adicionales para la terapia.
Fuente: medicalxpress.com